Enterohepatična cirkulacija žolčnih kislin

Enterohepatična cirkulacija žolčnih kislin (eng. Enterohepatic circulation) je ciklična cirkulacija žolčnih kislin v prebavilih. Druga imena: enterično-jetrni obtok žolčnih kislin, portalno-žilni obtok žolčnih kislin.

Žolčne kisline sintetizirajo hepatociti jeter, ki se izločajo v sestavo žolča v dvanajstnik, reabsorbirajo v črevesju, prenašajo s krvnim obtokom v jetra in se ponovno uporabljajo v žolčnem izločanju.

Holne in chenodeoksiholne kisline, imenovane primarne žolčne kisline, se sintetizirajo v hepatocitih jeter iz holesterola. Sintezo inhibirajo žolčne kisline v krvi. V žolču žolčnika so žolčne kisline prisotne predvsem v obliki konjugatov - parnih spojin z glicinom in tavrinom. Pri konjugiranju s holično, deoksikolično in cenodeoksiholno kislino z glicinom nastanejo glikoholna, glikohenodoksiholična in gliko-desoksikolna kislina. Proizvodi konjugacije žolčnih kislin s cisteinom, predhodnikom tavrina, so tauroholična, tauroenodoksiholična in taurodezoksikolna kislina.

V prvih 100 cm tankega črevesa se z aktivno udeležbo žolčnih kislin absorbirajo različne hidrofobne snovi: holesterol, vitamini, ki so topni v maščobah, rastlinski steroidi in podobno. Žolcne kisline se ne absorbirajo, ostanejo v himusu in se kasneje absorbirajo v krvni obtok, predvsem v ileum.

V debelem črevesu se žolčne kisline razgrajujejo pod vplivom encimov črevesnih bakterij, vključno z enterokoki, nekaterimi vrstami eubakterij, Eggerthella lenta, Lactobacillus bifidus, Bacteroides vulgatus, Bacteroides uniformis (Dobrovolsky OV, Serebrova S. Yu.). Izdelki razgradnje žolčnih kislin, približno 0,3-0,6 g na dan, se izločajo v blatu.

Cenodeoksiholna kislina, pri kateri sodeluje 7α-dehidroksilaza, se pretvori v litoholno kislino. Holična, predvsem deoksikolična. Deoksihol se absorbira v črevesje v kri in sodeluje v enterohepatični cirkulaciji skupaj s primarnimi žolčnimi kislinami, litoholni zaradi slabe topnosti pa se ne absorbira in izloča z blatom.

Na dan, glavni volumen žolčnih kislin približno 7-krat (do 10) ciklov skozi jetra in črevesje.


Presnova žolčnih kislin z udeležbo črevesne mikroflore (Lyalukova EA, Livzan MA)


Trenutno obstaja le eno zdravilo, ki lahko vpliva na reološke lastnosti žolča, ursodeoksiholne kisline (UDCA). Nabrali so obsežne klinične izkušnje pri uporabi ursodeoksiholne kisline. Zdravilo vpliva na vse faze enterohepatičnega obtoka: sinteza žolčnih kislin, choleresis, izločanje strupenih žolčnih kislin (Mehtiyev S.N.).

Žolčne kisline

Žolčne kisline so glavna sestavina žolča, saj predstavljajo približno 60% organskih spojin žolča. Žolčne kisline imajo vodilno vlogo pri stabilizaciji fizikalno-koloidnih lastnosti žolča. Vključeni so v številne fiziološke procese, katerih kršitev prispeva k nastanku številnih hepatobilarnih in črevesnih patologij. Kljub dejstvu, da imajo žolčne kisline podobno kemijsko strukturo, imajo ne samo različne fizikalne lastnosti, ampak se tudi bistveno razlikujejo po bioloških značilnostih.

Glavni namen žolčnih kislin je dobro poznan - sodelovanje pri prebavi in ​​absorpciji maščob. Vendar je njihova fiziološka vloga v telesu veliko širša, na primer genetsko določene kršitve njihove sinteze, biotransformacija in / ali transport lahko povzročijo hudo patologijo s smrtnim izidom ali pa so vzrok presaditve jeter. Opozoriti je treba, da je napredek pri študiju etiologije in patogeneze številnih bolezni hepatobilijarnega sistema, pri katerih je bila dokazana vloga motenega metabolizma žolčnih kislin, resno spodbudila proizvodnjo zdravil, ki vplivajo na različne dele patološkega procesa.

V medicinski literaturi se izraza "žolčne kisline" in "soli žolčnih kislin" uporabljata kot sinonimi, čeprav je glede na njihovo kemijsko strukturo bolj natančno ime "sol žolčnih kislin".

Po kemični naravi so žolčne kisline izpeljane iz poteka nove kisline (sl. 3.5) in imajo podobno strukturo, ki jih razlikuje po številu in lokaciji hidroksilnih skupin.

Živalska žolča vsebuje predvsem holične (3,7,12-giroksikholanova), deoksikolične (3,12-deoksiholanske) in cenoodeksikolične (3,7-deoksiholanske) kisline (slika 3.6). Vse hidroksilne skupine imajo a-konfiguracijo in so zato označene s črtkano črto.

Poleg tega človeška žolča vsebuje majhno količino ligoholne (3α-oksiholanske) kisline, pa tudi aloholične in ureodeoksiholne kisline, stereoizomere količne in cenodeoksiholne kisline.

Žolčne kisline, pa tudi žolčni lecitini in holesterol, so amfifilne spojine. Zato se na vmesniku med dvema medijema (voda / zrak, voda / lipid, voda / ogljikovodik) njihov hidrofilni del molekule usmeri v vodno okolje, lipofilni del molekule pa se spremeni v lipidno okolje. Na tej podlagi se delijo na hidrofobne (lipofilne) žolčne kisline in hidrofilne žolčne kisline. V prvo skupino spadajo holična, deoksiholična in litoholična, druga skupina pa ursodeoksiholik (UDCA) in chenodeoksiholik (CDCA).

Hidrofobni FA povzroča pomembne prebavne učinke (emulgiranje maščob, stimulacija pankreatične lipaze, tvorba micelijev z maščobnimi kislinami itd.), Stimulira proizvodnjo holesterola in fosfolipidov v žolču, zmanjšuje sintezo α-interferona s hepatociti in ima tudi izrazito lastnost detergenta. Hidrofilni FA omogočajo tudi prebavni učinek, vendar zmanjšajo absorpcijo holesterola v črevesu, njegovo sintezo v hepatocitih in vstop v žolč, zmanjšajo učinek detergenta hidrofobnih FA, stimulirajo produkcijo α-interferona s hepatociti.

Žolčne kisline, ki so sintetizirane iz holesterola v jetrih, so primarne. Sekundarni FA se tvorijo iz primarnih žolčnih kislin pod vplivom črevesnih bakterij. Terciarne žolčne kisline - posledica spreminjanja sekundarne GI črevesne mikroflore ali hepatocitov (slika 3.7). Skupna vsebnost maščobnih kislin: cenodeoksikolični - 35%, holni - 35%, deoksikolični - 25%, ureodeoksikolični - 4%, litoklični - 1%.

Žolčne kisline so končni produkt presnove holesterola v hepatocitih. Biosinteza žolčnih kislin je eden od pomembnih načinov odstranjevanja holesterola iz telesa. FA se sintetizirajo iz neesterificiranega holesterola v gladkem endoplazmatskem retikulu hepatocita (sl. 3.8) kot rezultat encimatskih transformacij z oksidacijo in skrajšanjem njene stranske verige. V vseh oksidacijskih reakcijah sodeluje citokrom P450 endoplazmatskega retikuluma, gladkega hepatocitov, membranskega encima, ki katalizira monooksigenazne reakcije.

Odločilna reakcija v biosintezi FA je oksidacija XC na 7α-položajin, ki se pojavi v gladkem endoplazmatskem retikulu hepatocita s sodelovanjem holesterola-7α-hidroksi in citokroma P450 (CYP7A1). V teku te reakcije se ploska XC molekula pretvori v obliko L. zaradi česar je odporna na obarjanje s kalcijem. Oksidira se v žolčne kisline in se tako izloči do 80% skupne količine XC.

Omejuje sintezo žolčnih kislin 7α-hidroksilacijo holesterola-7α-hidroksilaze v mikrosomih. Aktivnost tega encima regulira količina povratnih informacij, absorbiranih v tankem črevesu FA.

Gen CYP7A1, ki kodira sintezo 7a-reduktaze, se nahaja na kromosomu 8. Genska ekspresija je regulirana s številnimi dejavniki, glavni pa so FA. Eksogeno dajanje FA spremlja zmanjšanje sinteze FA za 50%, prekinitev EGC pa je povečanje njihove biosinteze. Na stopnji sinteze žolčnih kislin v jetrih, FA, še posebej hidrofobna, aktivno zavirajo transkripcijo gena CYP7A 1. Vendar pa mehanizmi tega procesa še dolgo ostajajo nejasni. Odkritje farnesil X receptorja (farnesoidni X receptor, FXR), receptorja jedrskega hepatocita, ki ga aktivira samo FA. nekatere od teh mehanizmov.

Encimski 7a-hidroksil-holesterol je prvi korak pri pretvorbi v maščobne kisline. Nadaljnji koraki v biosintezi FA so v prenosu dvojnih vezi na steroidno jedro na različne položaje, zaradi česar je sinteza razvejana v smeri holne ali cenodeoksiholne kisline. Encimatsko kislino sintetiziramo z encimsko 12-hidroksilacijo holesterola s pomočjo 12α-gmidroksilaze, ki se nahaja v endoplazmatskem retikulumu. Ko se encimske reakcije na steroidnem jedru končajo, sta dve hidroksi skupini predhodnici za cenodeoksiholno kislino in tri hidroksi skupine so predhodnice za votlo kislino (slika 3.9).

Obstajajo tudi alternativni načini sinteze LC z uporabo drugih encimov, vendar imajo manj pomembno vlogo. Torej Aktivnost sterol-27-hidroksilaze, ki prenaša hidroksilno skupino v položaj 27 (CYP27A1) v molekuli holesterola, se je povečala sorazmerno z aktivnostjo holesterola-7α-hidroklazme in se tudi spremenila v vrsti povratne informacije, odvisno od količine žolčnih kislin, ki jih absorbira hepatocit. Vendar pa je ta reakcija manj izrazita v primerjavi s spremembo aktivnosti holesterola-7α-hidroksilaze. Medtem ko se dnevni ritem aktivnosti stsrol-27-hidroksilaze in holester-7a-hidroksilaze spreminja bolj sorazmerno.

V celicah človeških jeter se sintetizirajo holne in cenodeoksiholne kisline, ki se imenujejo primarne. Razmerje med količno in cenodeoksiholno kislino je 1: 1.

Dnevna proizvodnja primarnih žolčnih kislin po različnih virih znaša od 300 do 1000 mg.

V fizioloških pogojih se prosti FA skoraj ne pojavlja in se izloča predvsem v obliki konjugatov z glicinom in tavrinom. Konjugati žolčnih kislin z aminokislinami so bolj polarne spojine kot prosti FA, kar jim omogoča lažje ločevanje skozi membrano hepatocitov. Poleg tega imajo konjugirane faze nižjo kritično koncentracijo tvorbe micelov. Konjugacijo prostih žolčnih kislin izvedemo z lizosomskim hepatocitnim encimom N-acetiltransferazo. Reakcija poteka v dveh fazah s sodelovanjem ATP in v prisotnosti magnezijevih ionov. Razmerje med konjugati glicina in tavrina žolčnih kislin je 3: 1. Fiziološki pomen konjugiranih žolčnih kislin je tudi v tem, da so po najnovejših podatkih sposobni vplivati ​​na procese obnavljanja celic. FA se delno izločajo v obliki drugih konjugatov - v povezavi z gluturonsko kislino in v obliki sulfatnih oblik (za patologijo). Sulfatiranje in glukuronidacija žolčnih kislin povzroča zmanjšanje njihovih toksičnih lastnosti in pospešuje izločanje z blatom in urinom. Pri bolnikih s holestazo se pogosto poveča koncentracija žolčnih kislin, konjugiranih s sulfatom in glukozo.

Odstranitev žolčnih kislin v žolčne kapilare poteka s pomočjo dveh transportnih beljakovin (glej sliko 3.8):

• nosilec, imenovan multidragamski odporni protein (MRP, MDRP), ki nosi dvovalentni, glukuronirani ali sulfatirani konjugat žolčne kisline;

• nosilec, označen kot črpalka za odvzem žolčne kisline (BFIC) (črpalka za izvoz žolčne soli, BSEP, kodirana z genom ABCB11), ki prenaša monovalentne FA (na primer tauroholna kislina).

Sinteza FA je stabilen fiziološki proces, genetske napake v sintezi žolčnih kislin so precej redke in predstavljajo približno 1-2% holestatskih lezij pri otrocih.

Nedavne študije so pokazale, da je določen del holestatskih jetrnih lezij pri odraslih lahko povezan tudi z dedno napako v biosintezi FA. Okvare v sintezi encimov, ki spreminjajo holesterol v klasični (holesterol 7α-hidroksilaza, CYP7A1) in alternativni poti (oksisterol 7α-hidroksilaza, CYP7B1), 3β-hidroksi-C27-steroidna dehidrogenaza / izomeraza, δ-4-3- oxmesteroid 5β-reduktaza itd.). Zgodnja diagnoza je pomembna za bolnike, ki so umrli, saj jih je mogoče uspešno zdraviti s hrano, ki je dopolnjena z žolčnimi kislinami. V tem primeru se doseže dvojni učinek: prvič, zamenjajo se manjkajoči primarni LK; drugič, sinteza žolčnih kislin je regulirana po principu povratne zveze, zaradi česar se zmanjša proizvodnja toksičnih vmesnih metabolitov s hepatociti.

Različni hormoni in eksogene snovi lahko vplivajo na sintezo FA. Na primer, insulin vpliva na sintezo številnih encimov, kot so CYP7A1 in CYP27A1, in tiroidni hormoni povzročajo transkripcijo gena SUR7A1 pri podganah, čeprav je učinek ščitničnih hormonov na regulacijo CYP7A1 pri ljudeh še vedno sporen.

Nedavne študije so pokazale učinek različnih zdravil na sintezo žolčnih kislin: fenobarbital, ki deluje preko jedrskega receptorja (CAR) in rifamnicin preko X-receptorja (PXR), ki zavirajo transkripcijo CYP7A1. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je aktivnost CYP7A1 podvržena dnevnim nihanjem in je povezana z jedrskim receptorjem za hepatocit HNF-4α. Sinhrono s aktivnostjo CYP7A1 se spremenijo tudi ravni FGF-19 (faktor rasti fibroblastov).

Žolčne kisline vplivajo na proces tvorbe žolča. Hkrati se izolirajo kislinsko odvisne in kislinsko neodvisne žolčne frakcije. Nastajanje žolča, odvisno od izločanja žolčne kisline, je povezano s številom osmotsko aktivnih žolčnih kislin v žolču. Količina žolča, proizvedena v tem procesu, je linearno odvisna od koncentracije žolčnih kislin in je posledica njihovega osmotskega učinka. Nastajanje žolča, ki ni odvisno od žolčnih kislin, je povezano z osmotskim vplivom drugih snovi (bikarbonati, transport natrijevih ionov). Med tema dvema procesoma nastajanja žolča obstaja dokončen odnos.

Na apikalni membrani holangiocita v visoki koncentraciji je bila identificirana beljakovina, ki je v tuji literaturi dobila skrajšano ime CFTR (CMS). CFTR je membranski protein s polifunkcionalnostjo, vključno z regulativnim učinkom na klorove kanale in izločanje bikarbonata s holangnociti. Žolčne kisline kot signalne molekule preko teh mehanizmov vplivajo na izločanje bikarbonatov.

Izguba sposobnosti CFTR beljakovin, da vpliva na funkcijo klorovih kanalov, povzroči viskoznost žolča, razvije hepatocelularno in tubularno holestazo, kar vodi do cele vrste patoloških reakcij: zakasnele hepatotoksične žolčne kisline, produkcije vnetnih mediatorjev, citokinov in prostih radikalov, povečane peroksidacije in poškodbe celičnih membran, pretok žolča v kri in tkiva ter zmanjšanje količine ali celo odsotnost žolča v črevesju.

Glukagon in sekretin vplivata na kolerinske procese. Mehanizem delovanja glukagona je posledica njegove vezave na specifične hepatocitne glukagonske receptorje in sekretina na receptorje holangiocitov. Oba hormona vodita do povečanja aktivnosti adenilat ciklaze, ki jo posreduje G-protein, in povečanja intracelularne ravni cAMP in aktivacije cAMP-odvisnih sekrecijskih mehanizmov Cl- in HCO3. Posledično pride do izločanja bikarbonata in poveča se choleresis.

Po žolčnih kislinah se sproščajo elektroliti in voda. Obstajata dva možna načina njihovega prenosa: trans-celična in skoraj celična. Domneva se, da je glavna zunajcelična pot skozi tako imenovane tesne stike.

Predpostavlja se, da voda in elektroliti iz zunajceličnega prostora potekajo skozi tesne stike v žolčnih kapilarah, selektivnost izločanja pa je posledica prisotnosti negativnega naboja na mestu tesnega stika, ki je ovira za refluks snovi iz žolčne kapilare v sinusni prostor. Žolčni kanali lahko proizvajajo tudi tekočino, bogato z bikarbonati in kloridi. Ta proces regulirajo predvsem sekretin in deloma drugi gastrointestinalni hormoni. LCD v sestavi žolča skozi intra- in extrahepatic kanali vstopijo žolčnika, kjer je glavni del njih, ki po potrebi vstopi v črevesje.

Pri žolčnem popuščanju, ki spremlja večino bolezni hepatobilijarnega sistema, je sinteza GI motena. Na primer, pri jetrni cirozi opazimo zmanjšano tvorbo holne kisline. Ker je bakterijska 7α-dehidroksilacija holne kisline do deoksienske pri jetrni cirozi tudi poslabšana, je opaziti tudi zmanjšanje količine deoksiholne kisline. Čeprav pri cirozi jeter, biosinteza chenodeoxycholic kisline poteka brez poškodb, se skupna raven FA zaradi zmanjšanja sinteze holične kisline zmanjša za približno polovico.

Zmanjšanje skupne količine maščobnih kislin spremlja zmanjšanje njihove koncentracije v tankem črevesu, kar vodi do slabe prebave. Kronična biliarna insuficienca se kaže v različnih kliničnih simptomih. Tako lahko oslabljeno resorpcijo vitamina, topnih v maščobah, spremlja nočna slepota (pomanjkanje vitamina A), osteoporoza ali osteomalacija (pomanjkanje vitamina D), motnja strjevanja krvi (pomanjkanje vitamina K), steatorrhea in drugi simptomi.

Ko jedo žolč vstopi v črevesje. Glavna fiziološka vrednost FA je sestavljena iz emulgirnih maščob z zmanjšanjem površinske napetosti, s čimer se poveča površina za delovanje lipaze. Živalske kisline v prisotnosti prostih maščobnih kislin in monogliceridov kot površinsko aktivne snovi adsorbirajo na površino maščobnih kapljic in tvorijo najtanjši film, ki preprečuje združevanje najmanjših maščobnih kapljic in je večji. Žolčne kisline pospešujejo lipolizo in povečujejo absorpcijo maščobnih kislin in monogliceridov v tankem črevesu, kjer se pod vplivom lipaz in s sodelovanjem soli LCD oblikuje najmanjša emulzija v obliki lipoidno-žolčnih kompleksov. Ti kompleksi se aktivno absorbirajo v enterocite, v citoplazmi, v kateri se razgradijo, medtem ko maščobne kisline in monogliceridi ostanejo v enterocitih, FA pa zaradi aktivnega transporta iz celice se vrne v črevesni lumen in ponovno sodeluje pri katabolizmu in absorpciji maščob. Ta sistem omogoča večkratno in učinkovito uporabo LCD zaslona.

Majhno črevo je vključeno v vzdrževanje homeostaze žolčnih kislin. Ustanovljeno. da lahko rastni faktor fibroblasta 15 (FGF-15), izločen iz enterocitov v jetrih, zavre ekspresijo gena, ki kodira holesterol-7a-hidroksilazo (CYP7A1, ki omejuje sintezo žolčnih kislin vzdolž klasične poti. FGF-15 ekspresija v kurišču je stimulirana Žolčna kislina preko FXR jedrskega receptorja: Poskus je pokazal, da se je pri miših s pomanjkanjem FGF-15 aktivnost holesterola-7α-hidroksilaze in izločanja fekalnih žolčnih kislin povečala.

Poleg tega FA aktivirajo pankreatično lipazo, zato spodbujajo hidrolizo in absorpcijo izdelkov za prebavo, olajšajo absorpcijo vitaminov A, D, E, K, topnih v maščobah, in povečajo tudi črevesno gibljivost. Pri obstruktivni zlatenici, ko FA ne vstopi v črevesje, ali če se izgubijo skozi zunanjo fistulo, se več kot polovica eksogene maščobe izgubi z blatom, t.j. ne absorbira.

Glede na to, da je proces nastajanja žolča neprekinjen, je v nočnem času skoraj celoten bazen FA (približno 4 g) v žolčniku. Hkrati za normalno prebavo čez dan oseba potrebuje 20-30 g žolčnih kislin. To je zagotovljeno z enterohepatično cirkulacijo (EHC) žolčnih kislin, katere bistvo je naslednje: žolčne kisline, sintetizirane v hepatocitih, skozi sistem žolčevodov vstopajo v dvanajstnik, kjer se aktivno vključujejo v procese presnove in absorpcije maščob. Večina LCD se absorbira pretežno v distalno tanko črevo v kri in preko portalne vene se spet dostavi v jetra, kjer se reapsorbirajo s hepatociti in ponovno izločijo z žolčem, ki se konča s enterohepatičnim vezjem (slika 3.10). Glede na naravo in količino zaužite hrane lahko število enterohepatičnih ciklov podnevi doseže 5-10. Če se prekine žolčne kisline v žolčnih kislinah v žolčnem traktu.

V normalnih pogojih se 90-95% LCD-ja pretvori v obratno sesanje. Resorpcija se pojavi zaradi pasivne in aktivne absorpcije v ileumu, pa tudi zaradi pasivne sesanja v debelem črevesu. Hkrati pa ileocekalni ventil in hitrost peristaltike tankega črevesa uravnavata hitrost napredovanja himusa, kar na koncu vpliva na reabsorpcijo enterocitov LCD in njihov katabolizem z bakterijsko mikrofloro.

V zadnjih letih je bila dokazana pomembna vloga EGC-ja žolčnih kislin in holesterola v bilinarni litogenezi. Hkrati je črevesna mikroflora še posebej pomembna pri kršenju EHC žolčnih kislin. V primeru nemotenega EHS žolčnih kislin se le majhen del njih (okoli 5-10%) izgubi z blatom, ki ga dopolni nova sinteza.

Tako je enterohepatična cirkulacija FA pomembna pri zagotavljanju normalne prebave in le sorazmerno majhna izguba iztrebkov se kompenzira z dodatno sintezo (približno 300-600 mg).

Povečane FA izgube se kompenzirajo z okrepljeno sintezo v hepatocitih, vendar maksimalna sintezna koncentracija ne sme preseči 5 g / dan, kar je lahko nezadostno, če pride do izrazite kršitve reabsorpcije FA v črevesju. Pri patologiji ileuma ali njeni resekciji se lahko absorpcija FA dramatično poslabša, kar je odvisno od znatnega povečanja njihovega števila v blatu. Zmanjšanje koncentracije maščobnih kislin v črevesnem lumnu spremlja kršitev absorpcije maščob. Podobne kršitve v enterohepatični cirkulaciji FA se pojavijo pri uporabi tako imenovanih kemijskih spojin holata (kelat), kot so npr. Holestiramija. Neadubirajoči antacidi vplivajo tudi na enterohepatično cirkulacijo FA (sl. 3.11).

Približno 10-20% FAS preide skozi ileocekalni ventil in vstopi v debelo črevo, kjer se presnavljajo z encimi anaerobne črevesne mikroflore. Ti procesi so pomembni za polnopravno enterohepatično cirkulacijo GI, ker se intestinalna sluznica slabo absorbira s konjugiranimi GC.

Konjugati holne in cenodeoksiholne kisline so delno dekonjugirani (aminokisline taurin in glicin se razcepi) in dehidroksidirajo. povzroči nastanek sekundarnih žolčnih kislin. Črevesna mikroflora lahko s svojimi encimi oblikuje 15-20 sekundarnih žolčnih kislin. Dihidroksilirana deoksiholna kislina nastane iz trihidroksilirane kisle kisline in monohidroksilirana litokolna kislina nastane iz dihidroksilirane cenodeoksiholne kisline.

Deconjugacija omogoča, da LC ponovno vstopi v enterohepatično cirkulacijo skozi portalni sistem, od koder se vrnejo v jetra in se ponovno konjugirajo. Antibiotiki, ki zavirajo črevesno mikrofloro, povzročajo zaviranje enterohepatičnega obtoka ne samo FA, temveč tudi drugih presnovkov, ki se izločajo v jetrih in sodelujejo v enterohepatični cirkulaciji, kar povečuje njihovo izločanje iz telesa in znižuje koncentracijo v krvi. Na primer, stopnja v krvi in ​​razpolovni čas estrogena, vsebovanega v kontracepcijskih sredstvih, se zmanjšuje med jemanjem antibiotikov.

Litoholna kislina je najbolj toksična in se počasneje absorbira v primerjavi z deoksikolično kislino. Ko upočasnite prehod črevesne vsebine, se količina absorbirane litokolne kisline poveča. Biotransformacija FA s pomočjo mikrobnih encimov je pomembna za gostiteljski organizem, saj omogoča, da se reabsorbirajo v debelem črevesu namesto izločanja z blatom. Pri zdravih osebah je približno 90% fekalnih fekalij sekundarna žolčna kislina. Sekundarni FA povečujejo izločanje natrija in vode v debelo črevo in so lahko vključeni v razvoj hologenske driske.

Tako je učinkovitost enterohepatične cirkulacije žolčnih kislin precej visoka in doseže 90-95%, njihova majhna izguba s fekalijami pa se zlahka dopolni z zdravimi jetri, kar zagotavlja skupno količino žolčnih kislin na konstantni ravni.

Pri vnetnih boleznih tankega črevesa, zlasti kadar je patološki proces lokaliziran v terminalnem delu ali med resekcijo tega oddelka, se razvije pomanjkljivost: FA. Posledice pomanjkanja FA vodijo v nastanek holesterola, žolčnih kamnov, driske in steatorrhee, zmanjšane absorpcije vitamina, topnih v maščobah, nastajanja ledvičnih kamnov (oksalati).

Poleg znanih mehanizmov delovanja FA je bila vzpostavljena tudi njihova udeležba v številnih drugih procesih v telesu. LCD zasloni olajšajo absorpcijo kalcija v črevesju. Poleg tega imajo baktericidno lastnost, ki preprečuje prekomerno rast bakterij v tankem črevesu. V zadnjem desetletju, ki je bilo zaznamovano z odkritjem jedrskih receptorjev, kot je farnesoidni X-rceeptor (FXR) in v zadnjem času, membranski receptor TGR-5, beljakovina s specifičnimi lastnostmi, ki lahko komunicirajo s FA, je vloga slednjih kot signalnih molekul s pomembnimi parakrinskimi in endokrinimi funkcijami očitna.. Ugotovljen je bil učinek FA na presnovo ščitničnih hormonov: žolčne kisline, ki vstopajo iz črevesja v sistemski krvni obtok, povečajo termogenezo. TCR-5. vezavo LCD, najdemo v rjavem maščobnem tkivu. V preadipocitih lahko FA spremeni metabolizem in prispeva k njihovi diferenciaciji v zrele maščobne celice. Litoholne in tavroklorne kisline so najmočnejši aktivatorji deiodinaze-2 v rjavem maščobnem tkivu - encimu, ki je odgovoren za pretvorbo T1 v bolj aktivno T3.

Ne glede na učinek FA na lastno sintezo v jetrih in EGC, so vključeni v sprožilni mehanizem prilagoditvene reakcije na holestazo in druge poškodbe jeter. Nenazadnje je bila ugotovljena njihova vloga pri nadzoru celotnega metabolizma, povezanega z energijo, vključno s presnovo glukoze v jetrih.

Zaradi aktivnega (z uporabo natrijevega transporterja žolčnih kislin SLC10A2) in pasivne absorpcije v črevesu večina žolčnih kislin vstopi v sistem portalne vene in vstopi v jetra, kjer se skoraj popolnoma (99%) absorbirajo s hepatociti. V periferno kri vstopi samo zanemarljiva količina žolčnih kislin (1%). Koncentracija maščobnih kislin v portalni veni je 800 µg / l, t.s. približno 6-krat višja kot v periferni krvi. Po jedi se koncentracija maščobnih kislin v portalni veni poveča od 2 do 6-krat. Pri patologiji jeter, ko se sposobnost hepatocitov za absorpcijo FA zmanjša, lahko slednja kroži v krvi v visokih koncentracijah. V zvezi s tem je pomembna določitev koncentracije FA, saj je lahko zgodnji in specifični marker bolezni jeter.

Pretok maščobnih kislin iz portalne vene je posledica transportnega sistema, ki je odvisen od natrija, in od natrija neodvisnega transportnega sistema, ki se nahaja na sinusni (bazolateralni) membrani hepatocitov. Visoka specifičnost transportnih sistemov zagotavlja aktivno črpanje maščobnih kislin iz sinusoidov v hepatocite in povzroča njihovo nizko raven v krvi in ​​plazmi na splošno, ki je običajno pod 10 mmol / l pri zdravih ljudeh. Število ekstrahiranih žolčnih kislin pri prvem prehodu je 50-90%, odvisno od strukture žolčne kisline. Hkrati je najvišja stopnja absorpcije jeter v jetrih večja od največje možne količine izločanja.

Konjugirani FA prodirajo v hepatocit s sodelovanjem natrijev-odvisnega trans-membranskega cotransporterja (NT-Na-Taurocholate Cotransporting Protein, tauroholatne transportne beljakovine - SLC1A1) in pekonjugiranega - večinoma s sodelovanjem organskega anionskega transporterja (OATP - Organic Anion Transportin-anthropynthynthylone, 75). A) Ti transporterji omogočajo premik FA iz krvi v hepatocit z visokim gradientom koncentracije in električnim potencialom.

V hepatocitu se FA veže na transportne sisteme in se dostavi v apikalno membrano v 1-2 minutah. Intracelularno gibanje novo sintetiziranih in absorbiranih v hepatocitih FA. kot je navedeno zgoraj, se izvaja z dvema transportnima sistemoma. V lumnu žolčne kapilare se izločki izločajo z udeležbo ATP-odvisnega mehanizma, transporter - črpalka žolčnih kislin - glejte sl. 3.8.

Nedavne študije so pokazale, da transport lipidov, vključno z žolčnimi kislinami, poteka s pomočjo LAN transporterjev - družin, katerih strukturne značilnosti jim omogočajo, da se vežejo na celične membranske beljakovine in lipide (syn: ATF-vezni transporterji, MDRP, MRP). Ti transporterji, združeni v tako imenovani kaseti LTTP (ABC - ATP-vezna kaseta), zagotavljajo aktivni transport in druge sestavine žolča: holesterola - ABCG5 / G8; žolčne kisline - ABCB11; fosfolipidi - ABCB4 (glej sliko 3.2).

Žolčne kisline kot amfifilne spojine v vodnem mediju ne morejo obstajati v monomolekularni obliki in tvorijo micelarne ali lamelarne strukture. Vključitev lipidnih molekul v micele žolčne kisline in nastanek mešanih micelij je glavna oblika interakcije žolčnih kislin in lipidov v žolču. Ko nastanejo mešane micele, so v notranjosti hidrofobne votline micelije vključene vodotopne hidrofobne dele molekul. Z tvorbo mešanih micel, žolčne kisline skupaj z lecitinom zagotavljajo solubilizacijo holesterola.

Treba je opozoriti, da so žolčne kisline, ki tvorijo preproste micele, sposobne raztapljati le majhen delež holesterola v njih, toda z nastankom kompleksnih micelov z lecitinom se ta sposobnost bistveno poveča.

Tako je v odsotnosti lecitina potrebno približno 97 molekul žolčnih kislin za raztapljanje 3 molekul holesterola. Če je v miceli prisoten lecitin, se količina raztopljenega holesterola poveča sorazmerno, tako da se to izvede le do določene meje. Maksimalna solubilizacija holesterola je dosežena pri razmerju 10 molekul holesterola, 60 molekul žolčnih kislin in 30 molekul lecitina, kar je pokazatelj omejitve nasičenosti žolča s holesterolom.

Že sredi osemdesetih let prejšnjega stoletja je bilo ugotovljeno, da se pomemben delež holesterola raztopi in se prenaša v fosfolipidne vezikule (vezikule), ki jih vsebuje žolč, in ne v micele. Z zmanjšanjem žolčevega toka, ki je odvisen od izločanja žolčne kisline (na primer na prazen želodec), opazimo povečanje transporta holesterola, ki ga sproži sistem fosfolipidnih veziklov zaradi micelarnega transporta, opazimo obratno razmerje s povečanjem koncentracije žolča v žolču.

Prisotnost fosfolipidnih veziklov lahko pojasni pojav relativno dolgoročne stabilnosti holesterola, raztopljenega v prezasičeni raztopini. Hkrati fosfolipidni vezikli vsebujejo povišano koncentracijo holesterola v koncentriranem, prezasičenem holesterolnem žolču; Te raztopine so manj stabilne in bolj nagnjene k nukleaciji, kot razredčene raztopine žolča, ki vsebujejo fosfolipidne vezikule z nizko koncentracijo holesterola. Stabilnost fosfolipidnih mehurčkov se zmanjšuje tudi s povečanjem razmerja žolčnih kislin / fosfolipidov in prisotnosti ioniziranega kalcija v raztopini. Agregacija fosfolipidnih veziklov žolča je lahko ključni fenomen v procesu nukleacije holesterola.

Zmes žolčnih kislin, lecitina in holesterola pri določenih razmerjih molekul je sposobna tvoriti lamelarne strukture s tekočimi kristali. Delež mešanih micelij in žolčnih veziklov je odvisen od koncentracije in sestave žolčnih kislin.

Delo glavnih komponent žolčnih transporterjev je regulirano po načelu negativne povratne informacije in s povečanjem koncentracije žolčnih kislin v kanalih se njihovo izločanje iz hepatocita upočasni ali ustavi.

Da bi izravnali osmotsko ravnovesje in dosegli elektronevtralnost, se voda in elektroliti sproščajo v žolčevod po FA. Hkrati, kot je navedeno zgoraj, FA vpliva na kislinsko odvisno frakcijo žolča. Pri izločanju maščobe v žolčnih tubulih je povezan transport lecitina in holesterola, ne pa prevoza bilirubina.

Bolezni jeter lahko privedejo do motenj sinteze, konjugacije in izločanja FA, kot tudi do njihove absorpcije iz portalne vene.

Zaradi amfifilnih lastnosti se FA lahko obnašajo kot detergenti, ki v mnogih primerih povzročajo poškodbe med kopičenjem v jetrih in drugih organih. Hidrofobne lastnosti žolčnih kislin in z njimi povezana toksičnost se povečajo v naslednjem vrstnem redu: holinska kislina → ursodeoksiholna kislina → cenoodeksikolna kislina → deoksiholna kislina → litoholna kislina. Ta povezava med hidrofobnostjo in toksičnostjo žolčnih kislin je posledica dejstva, da so hidrofobne kisline lipofilne, kar jim omogoča, da prodrejo v lipidne plasti, vključno s celičnimi membranami in mitohondrijskimi membranami, da povzročijo razpad njihovih funkcij in smrti. Prisotnost transportnih sistemov omogoča, da LCD hitro zapusti hepatocite in se izogne ​​poškodbam.

Pri holestazi pride do poškodbe jeter in žolčevodov neposredno hidrofobnega GI. Vendar se v nekaterih primerih to zgodi tudi, kadar je moten prenos druge komponente žolča, fosfatidilholina. Tako s holestazo, znano kot PF1C tip 3 (progresivna družinska intrahepatična holkstaza, progresivna družinska intrahepatična holestaza - PWHV), zaradi napake v MDR3 (simbol gena ABCB4), je motena translokacija fosfidida; Pomanjkanje žolčne fosfatidilholina, ki ima puferske lastnosti in je "partner" žolčnih kislin, vodi do uničenja GI apikalnih membran hepatocitov in epitelija žolčnih vodov in. posledično povečanje aktivnosti GGTP v krvi. Praviloma se v več letih (v povprečju 5 let) jetra razvijejo cirozo.

Povečana intracelularna koncentracija FA, podobna holestazi. povezana z oksidacijskim stresom in apoptozo in so opazili pri odraslih in fetalnih jetra. Opozoriti je treba, da lahko FA povzroči anoptozo na dva načina, tako z neposredno aktivacijo Fas receptorjev kot z oksidacijskim poškodbami, ki izzovejo mitohondrijsko disfunkcijo in na koncu celično smrt.

Končno obstaja povezava med FA in celično proliferacijo. Nekatere vrste maščobnih kislin spreminjajo sintezo DNK med regeneracijo jeter po delni xpatektomiji pri glodalcih in zdravljenje je odvisno od žolčne kisline, ki signalizira preko jedrskega FXR receptorja. Obstajajo poročila o teratogenih in kancerogenih učinkih hidrofobnih žolčnih kislin pri raku debelega črevesa, požiralniku in celo zunaj prebavil, pri miših s pomanjkanjem FXR pa se spontano razvijejo jetrni tumorji.

Nekaj ​​podatkov o vlogi FA v onkogenezi žolčevodov je protislovno, rezultati raziskave pa so odvisni od številnih dejavnikov: metod za pridobivanje žolča (nazobilijske drenaže, perkutane transhepatične žolčevodne drenaže, punkcije žolčnika med operacijo itd.). metode za določanje FA pri žolču, izbira bolnikov. kontrolne skupine itd. Po J.Y. Park et al., Skupna koncentracija žolčnih kislin v raku žolčnika in žolčnih vodov je bila nižja od kontrolne in se ni bistveno razlikovala od tiste pri bolnikih z holecistokoledokardijo in holedoholitiazo, vsebnost sekundarnih frakcij - deoksikoličnih in litoholičnih, »sumljivih« pri rakotvornosti, v primerjavi z nadzorom. Predlagano je bilo, da je nizka koncentracija sekundarnega FA v žolču povezana z obstrukcijo žolčevodov s tumorjem ali kamnom in nezmožnostjo primarne FA, da doseže črevo, da se lahko preoblikuje v sekundarno FA. Vendar se raven sekundarnih frakcij ni povečala niti po odstranitvi mehanske ovire. V zvezi s tem so se pojavile informacije, ki kažejo, da kombinacija obstrukcije in vnetja v žolčnem traktu vpliva na izločanje LCD-ja. V poskusu na živalih je bilo dokazano, da ligacija skupnega žolčnega kanala zmanjša ekspresijo transporterja žolčnih kislin in NVHK, proinflamatorni citokini pa ta proces še poslabšajo. Vendar ni mogoče izključiti, da lahko daljši stik holangiocitov s toksičnimi FA zaradi obstrukcije žolčnika poveča vpliv drugih rakotvornih snovi.

Številne študije potrjujejo, da ima v duodenogastrični in gastroezofagealni refluksni refluksat, ki vsebuje hidrofobni FA, škodljiv učinek na sluznico želodca in požiralnika. UDCA s svojimi hidrofilnimi lastnostmi je citoprotektivni učinek. Vendar pa po najnovejših podatkih glikoreja deoksikolna kislina povzroča citoprotektivni učinek pri Barrettovem požiralniku z zmanjšanjem oksidativnega stresa in zaviranjem citopogenega učinka hidrofobnih žolčnih kislin.

Če povzamemo rezultate nedavnih študij, tudi na molekularni ravni, lahko sklepamo, da se je naše razumevanje funkcionalne vloge žolčnih kislin v človeškem telesu znatno razširilo. Če povzamemo, lahko jih predstavimo na naslednji način.

Izločanje holesterola iz telesa.

• spodbujanje transporta fosfolipidov;

• indukcija izločanja lipidov žolča;

• spodbujajo mitozo med regeneracijo jeter;

• glede na vrsto negativne povratne informacije vplivajo na njihovo lastno sintezo z aktiviranjem FXR receptorjev (žolčne kisline so naravni ligandi za FXR), ki zavirajo transkripcijo gena, odgovornega za sintezo holesterola-7α-hidroksilaze (CYP7A1), in tako zavirajo biosintezo žolčnih kislin v hepatociti.

• uravnavanje pretoka krvi v jetrih z aktivacijo membranskega receptorja TGR-5.

Lumen žolčnih vodov:

• solubilizacija in transport holesterola in organskih anionov;

• solubilizacija in transport kationov težkih kovin.

• stimulacija izločanja bikarbonata preko CFTR in AE2;

• spodbujanje proliferacije v obstrukciji žolčnika.

Votlina žolčnika:

• solubilizacija lipidov in kationov težkih kovin.

Epitel žolčnika:

• modulacija sekrecije cAMP preko G-receptorja, ki ima za posledico povečano aktivnost adenilat ciklaze in povečanje intracelularne ravni cAMP, ki jo spremlja povečanje izločanja bikarbonata;

• spodbuja izločanje mucina.

• raztapljanje mikroelularnih lipidov;

• Denaturacija beljakovin, ki vodi do pospešene proteolize.

Ileum enterocyte:

• regulacijo izražanja genov z aktivacijo jedrskih receptorjev;

• sodelovanje v homeostazi žolčnih kislin z sproščanjem FGF-15 z enterociti - beljakovino, ki uravnava biosintezo žolčnih kislin v jetrih.

Ileum epitelij:

• izločanje protimikrobnih dejavnikov (z aktivacijo FXR).

Epitel kolona:

• spodbuja absorpcijo tekočine pri nizkih koncentracijah žolča;

• povzroča izločanje tekočine v črevesni lumen z visoko koncentracijo žolča.

Mišična lupina debelega črevesa:

• prispeva k iztrebljanju, povečuje propulzivno gibljivost.

Rjava maščobna tkiva

• vpliva na termogenezo preko TGR-5.

Tako so novejše študije bistveno razširile naše znanje o fiziološki vlogi žolčnih kislin v telesu in zdaj niso več omejene le na razumevanje njihovega sodelovanja v procesih prebave.

Zbrani podatki, ki kažejo učinek LCD na različne dele patoloških procesov v človeškem telesu, omogočajo, da tvorijo indikacije za uporabo LCD na kliniki. Litolitični učinek LC je omogočil njihovo uporabo za raztapljanje holesterolnih žolčnih kamnov (slika 3.12).

Cenodeoksiholna kislina je bila prva, ki je bila uporabljena za raztapljanje žolčnih kamnov. Pod vplivom CDHA je izrazito zmanjšanje aktivnosti HMG-CoA-reduktaze, ki je vključena v sintezo holesterola, obnavljanje maščobnih kislin in sprememba razmerja žolčnih kislin in holesterola zaradi razširjenosti HDCA v skupnem bazu žolčnih kislin. Ti mehanizmi določajo učinek HDCA na raztapljanje žolčnih kamnov, ki so sestavljeni predvsem iz holesterola. Vendar pa so kasnejša opazovanja pokazala, da povzroča številne pomembne stranske učinke, ki znatno omejujejo njegovo uporabo v terapevtske namene. Med njimi so najpogostejše povečanje aktivnosti amniotransferaz in driske. Neželeni dejavniki HDCA bi morali vključevati tudi zmanjšanje aktivnosti holesterola-7α-hidroksilaze.

V zvezi s tem se trenutno za patološko hepatobilarno pretežno uporablja UDCA (Ursosan), katerega klinični učinki so v obdobju več kot 100 let dobro raziskani in se nenehno dopolnjujejo.

Glavni učinki UDCA (Ursosan):

1. Hepatoprotektivno. Varuje jetrne celice pred hepatotoksičnimi dejavniki s stabilizacijo strukture membrane hepatocitov.

2. Citoprotektivna. Ščiti holangiocite in epitelijske celice sluznice požiralnika, želodca pred agresivnimi dejavniki, vključno z emulgirnim delovanjem hidrofobnih žolčnih kislin zaradi vključitve membran v fosfolipidni dvosloj; uravnava prepustnost mitohondrijske membrane, fluidnost membran hepatocitov.

3. Antifibrotic. Preprečuje razvoj jetrne fibroze - zmanjšuje sproščanje citokroma C, alkalne fosfataze in laktat dehidrogenaze, zavira delovanje zvezdnih celic in nastajanje perisinusoidnega kolagena.

4. Imunomodulatorni. Zmanjšuje avtoimunske reakcije na jetrne celice in žolčevod in zavira avtoimunsko vnetje. Zmanjša izražanje antigenov histokompatibilnih: HLA-1 v hepatocitih in HLA-2 cholangiocytes, zmanjša občutljivi na jetrno tkivo citotoksičnih T limfocitov zmanjšuje "napadati" imunoglobulini jetrnih celic, zmanjšuje proizvodne provostsalitelnyh citokine (IL-1, LL-6, IFN z -y) in drugi.

5. Anti-holestatično. Zagotavlja transkripcijsko regulacijo transportnih beljakovin v kanabalu, izboljšuje vezikularni transport, odpravlja kršitev celovitosti tubulov, s tem zmanjšuje srbenje kože, izboljšuje biokemične parametre in histološko sliko jeter.

6. Zmanjševanje lipidov. Regulira metabolizem holesterola z zmanjšanjem absorpcije holesterola v črevesju, pa tudi z zmanjšanjem njegove sinteze v jetrih in izločanjem v žolč.

7. Antioksidant. Preprečuje oksidativno poškodbo jetrnih celic in žolčevodov - blokira sproščanje prostih radikalov, zavira procese lipidne peroksidacije itd.

8. Anti-proapyptic. Zavira pretirano apoptozo jetrnih celic in žolčevodov ter stimulira apoptozo v sluznici debelega črevesa in preprečuje razvoj kolorektalnega raka.

9. Litolitik. Zmanjšuje litogenost žolča zaradi nastajanja tekočih kristalov z molekulami holesterola, preprečuje nastajanje in pospešuje raztapljanje holesterola.

Enterohepatična cirkulacija žolčnih kislin. Transformacije žolčnih kislin v črevesju

Izdelki hidrolize maščob se absorbirajo predvsem v zgornjem delu tankega črevesa, soli žolčnih kislin - v ileumu. Približno 95% žolčnih kislin, ujetih v črevesju, se vrne v jetra skozi vrata.

Sl. 8-72. Konjugacija žolčnih kislin v jetrih in uničenje v črevesju in - izdelki konjugacije imajo najboljše detergentne lastnosti, saj se disociacijska konstanta zmanjša in molekule popolnoma razčlenijo pri pH 6 v črevesju. Holne in cenodesoksiholne kisline se konjugirajo; B - v črevesju se majhna količina žolčnih kislin pod vplivom encimov bakterij pretvori v litoholične in deoksiholne kisline.

Vini, nato ponovno izločimo v žolč in ponovno uporabimo v emulzifikaciji maščob (sl. 8-73). Ta pot žolčnih kislin se imenuje enterohepatična cirkulacija. Vsak dan se reabsorbira 12-32 g soli žolčnih kislin, saj je v telesu 2-4 g žolčnih kislin, vsaka molekula žolčne kisline pa ta krog preide 6-8 krat.

Nekatere žolčne kisline v črevesju so izpostavljene bakterijskim encimom, ki

Sl. 8-73. Enterohepatična cirkulacija žolčnih kislin, svetli krogi - žolčne micele; temni krogi - mešani miceli žolča in produkti hidrolize triacilglicerola.

Cepimo glicin in tavrin ter hidroksilno skupino na položaju 7 žolčnih kislin. Žolčne kisline brez te hidroksilne skupine imenujemo sekundarne. Sekundarne žolčne kisline: deoksikoličen, ki nastane iz holične, in litoklični, ki nastane iz deoksikoličnega, je manj topen in se v črevesju počasneje absorbira kot primarne žolčne kisline. Zato se sekundarne žolčne kisline večinoma odstranijo iz blata. Vendar pa se reabsorbirane sekundarne žolčne kisline v jetrih ponovno preoblikujejo v primarne in so vključene v emulgiranje maščob. Čez dan se iz telesa izloči 500-600 mg žolčnih kislin. Pot do izločanja žolčnih kislin služi hkrati kot glavni način odstranjevanja holesterola iz telesa. Da bi nadomestili izgubo žolčnih kislin z iztrebki v jetrih, se žolčne kisline neprekinjeno sintetizirajo iz holesterola v količini, ki je enakovredna pridobljenim žolčnim kislinam. Posledica tega je, da ostanek žolčnih kislin (2-4 g) ostane konstanten.

194.48.155.245 © studopedia.ru ni avtor objavljenih gradiv. Vendar zagotavlja možnost brezplačne uporabe. Ali obstaja kršitev avtorskih pravic? Pišite nam Povratne informacije.

Onemogoči adBlock!
in osvežite stran (F5)
zelo potrebno

Biološka vloga hepatoterne cirkulacije žolčnih kislin

Lokalizacija alkalne fosfataze v celici.

Alkalna fosfataza je široko razširjena v človeških tkivih, zlasti v črevesni sluznici, osteoblastih, stenah žolčnih kanalov jeter, posteljici in dojki mlečne žleze. Encim se nahaja na celični membrani in sodeluje pri transportu fosforja.

3. Kaj so izooblike alkalne fosfataze?

Naslednji izoencimi so na voljo pri ljudeh in drugih sesalcih: t

§ ALPL - nespecifična v tkivih jeter, kosti in ledvic

4. Kateri pokazatelj okvarjenega delovanja jeter je povečanje aktivnosti alkalne fosfataze?

Opažamo povečanje aktivnosti alkalne fosfataze v krvi s poškodbo epitelija žolčnih poti (holestaza, hepatitis), povečane proliferacije in povečane aktivnosti osteoblastov v kostnem tkivu (rast kosti pri otrocih, zdravljenje zlomov, osteomalacija itd.).

5. Katere snovi so del žolča?

Glavna sestavina žolča je žolčna kislina (67% - če voda ni vključena v obravnavo). Polovica jih je primarnih žolčnih kislin: holične in cenodeoksikolične, ostale pa so sekundarne: deoksikolična, litoklična, aloholična in ursodeoksiholna kislina.

22% žolča - fosfolipidov. Poleg tega so beljakovine v žolču (imunoglobulini A in M) - 4,5%, holesterol - 4%, bilirubin - 0,3%, sluz, organski anioni (glutation in rastlinski steroidi), kovine (baker, cink, svinec, indij), magnezij, živo srebro in drugi), lipofilni ksenobiotiki.

Seznam primarnih žolčnih kislin.

Primarne žolčne kisline: holična in chenodeoksiholna

7. Kakšne so sekundarne žolčne kisline, kako se razlikujejo od primarnih?

Sekundarna: deoksikolična, litoholična, aloholična in ursodeoksiholna kislina. Vse žolčne kisline so pridobljene iz holanske kisline. V hepatocitih nastajajo primarne galske kisline, cenoodeksikolne in holične. Po izločanju žolča v črevo z delovanjem mikrobnih encimov se primarne žolčne kisline pridobivajo iz sekundarnih žolčnih kislin. Absorbirajo se v črevesju, s krvjo portalne vene pa vstopajo v jetra in nato v žolč. Kot rezultat tega procesa sekundarne žolčne kisline, ki jih tvorijo črevesni mikrobi, postanejo enake komponente žolča.

8. Iz katerih substratov se sintetizirajo žolčne kisline?

Žolčne kisline - derivati ​​holanoične kisline (holesterola) C23H39COOH, označen s tem, da so hidroksilne skupine vezane na njegovo obročno strukturo.

9. Katere snovi se lahko po nevtralizaciji v jetrih izloči z žolčem?

Ksenobiotiki. kaj drugega.

§ težke kovine (kadmij, svinec, živo srebro in druge)

§ plastika, zlasti s plastično embalažo (plastične vrečke, plastične plastenke itd.)

- policiklični in halogenirani aromatski ogljikovodiki

§ sintetične površinsko aktivne snovi

Nekatere snovi, ki so razvrščene kot ksenobiotiki, lahko najdemo v naravi. Tako nastanejo dioksini kot posledica naravnih procesov, kot so vulkanski izbruhi in gozdni požari. Mnoge snovi, kot so ksilen, stiren, toluen, aceton, benzen, bencin ali hlapi vodikovega klorida, se lahko razvrstijo kot ksenobiotiki, če se med industrijsko proizvodnjo akumulirajo v okolju v nenaravno visokih koncentracijah.

Biološka vloga hepatoterne cirkulacije žolčnih kislin.

Gastrorezistentna enterohepatično cirkulacijo žolčnih kislin (besede: portal odvajalno kroženje žolčnih kislin enterohepatični obtok) - ciklično kroženje žolčnih kislin v prebavnem traktu, kjer so sintetizirani v jetrih, izhajajo kot del žolča dvanajsterniku se odpravila v črevesju, ki se prevažajo krvni obtok v jetra in se ponovno uporabi v izločanju žolča.

-tvorba sekundarnih žolčnih kislin kot sestavine žolča;

-ni potrebe po novi sintezi žolča.

-prenos maščobnih kislin v jetra za sintezo žolča.

Fiziološki učinki žolčnih kislin

O članku

Avtorji: Grinevich VB (Vojaška medicinska akademija Kirov, Sankt Peterburg), Sas E.I. (Vojaška medicinska akademija Kirov, Sankt Peterburg)

Zanimanje za proučevanje fizioloških lastnosti žolčnih kislin (FA) se je bistveno povečalo po ugotovitvi FA s pomočjo naravnih ligandov farnesoidnega X receptorja / jedrskega receptorja FA (FXR / BAR ali NR1H4). LCD metabolizem določa njegovo tesno povezavo s presnovo holesterola. Vendar pa je proučevanje učinkov izpostavljenosti farnesoidnemu X-receptorju omogočilo vzpostavitev mehanizmov učinka FA ne le na enterohepatično cirkulacijo in funkcionalno aktivnost hepatocitov, ampak tudi na metabolizem ogljikovih hidratov in lipidov. Odkritje jedrskih in membranskih receptorjev FA je omogočilo novo oceno fiziološke izvedljivosti enterohepatičnega obtoka kot enega od mehanizmov regulacije metabolizma pri uživanju hrane ali lakoti. Ugotovljeni so mehanizmi patogenetskih učinkov na hepatobilarni sistem pri sladkorni bolezni, debelosti in dislipidemiji. Pogosto je ta učinek, tako kot sam učinek na sintezo primarnih LC-jev, integrativen in včasih dvojen, kar zahteva redno analizo novih podatkov z namenom njihovega poznejšega vključevanja v klinično prakso.

Ključne besede: žolčne kisline, enterohepatična cirkulacija, holesterol, farnesoidni X-receptor.

Za citat: Grinevich VB, Sas E.I. Fiziološki učinki žolčnih kislin // BC. Zdravniški pregled. 2017. №2. 87-91

Grinevich, V.B., Sas E.I. Vojaško-medicinska akademija sv. Dokazano je bilo, da je bil receptor X / receptor za žolčno kislino (FXR / BAR ali NR1H4) povečan. Presnova žolčnih kislin je tesno povezana z izmenjavo holesterola. Vendar pa je bilo dokazano, da se je raven aktivnosti hepatocitov znatno povečala. Gre za patološko uravnavanje med obrokom ali lakoto. Mehanizmi patogenetskega vpliva na hepatobilarni sistem so ugotovljeni v stanj diabetes mellitusa, debelosti, dislipidemije. Dejstvo je, da vpliva na klinični proces.

Ključne besede: žolčne kisline, enterohepatična cirkulacija, holesterol, farnesidni X receptor.

Za citat: Grinevich V.B., Sas E.I. Fiziološki učinki žolčnih kislin // RMJ. MEDICINSKI PREGLED. 2017. Ne. 2. P. 87–91.

Članek je namenjen fiziološkim učinkom žolčnih kislin. Opisani so učinki izpostavljenosti farnesidnemu X-receptorju, mehanizmi vpliva žolčnih kislin na enterohepatični obtok, funkcionalna aktivnost hepatocitov ter metabolizem ogljikovih hidratov in lipidov.

Uvod

Žolčne kisline (FA) so amfipatske molekule s steroidnim okostjem, ki se sintetizirajo iz holesterola izključno v jetrnih parenhimskih celicah (hepatocitih) [1].
Človeška jetra sintetizirajo približno 200–600 mg FA na dan in sproščajo enako količino v blatu. Neto dnevni promet LC je približno 5% skupne količine LC (približno 3–6 g) [2]. Pretvorba holesterola v FA vključuje 17 posameznih encimov, ki se nahajajo v citosolu, endoplazmatskem retikulumu, mitohondrijih in peroksizomih (sl. 1) [3]. Kljub podrobnemu opisu biokemičnega procesa sinteze LC, potreba po vključitvi znatne količine encimov, ki se nahajajo v različnih celičnih predelih v tem procesu, postavlja vprašanja o možnosti udeležbe specifičnih nosilcev, regulaciji tega procesa in fiziološkem pomenu tega zapleta sinteze LC. Logično je, da se ta mehanizem zaradi svoje kompleksnosti lahko poškoduje v številnih patoloških stanjih. Ti encimi katalizirajo modifikacijo steroidnega obroča in oksidativno cepitev treh ogljikovih atomov iz stranske verige holesterola, da tvorijo LC C24. Obstajata dva glavna načina biosinteze FA [2]. V glavni (nevtralni) poti sinteze LC (ali na klasičen način), je modifikacija steroidnega obroča pred cepitvijo stranske verige, medtem ko je pri cepitvi stranske verige kisle (alterativne) poti pred modifikacijo steroidnih obročev. To izvajajo petih hidroksilaz, ki sodelujejo pri sintezi FA, drugi encimi pa se popolnoma ujemajo. Klasična pot sproži holesterol-7a-hidroksilaza (CYP7A1) - edini encim, ki omejuje hitrost (ključni encim) sinteze FA, tako da sta sintetizirani dve primarni FA: holna kislina (CA) in cenodesoksiholna kislina (CDCA) v človeških jetrih [3]. Za sintezo CA je potrebna mikrosomalna sterolna 12α-hidroksilaza (CYP8B1), brez 12α-hidroksilaze pa je produkt CDCA. "Kisla" pot (ali alternativna pot) se sproži s sterol-27-hidroksilazo (CYP27A1) - encimom mitohondrijskega citokroma P450, ki je široko razširjen v večini tkiv in makrofagov [3]. "Kisla" pot je lahko kvantitativno pomembna pri sintezi FA pri bolnikih z boleznimi jeter in pri novorojenčkih. Vendar pa je še vedno veliko vprašanj o pomenu alternativne poti (ali o pomenu, pod katerimi pogoji: patološko ali fiziološko).

Pri ljudeh je večina FA aminokonjugiranih v karboksilni skupini (amidacija) s razmerjem 3: 1 glicina proti konjugatu taurina. Konjugacija FA povečuje ionizacijo in topnost pri fiziološkem pH, preprečuje Ca 2+ precipitacijo, zmanjšuje pasivno absorpcijo in je odporna na delitev karboksipeptidaz trebušne slinavke [4]. Tako bo prekinitev procesa konjugacije takoj vplivala na reološke lastnosti žolča. V distalnem črevesju se najprej dekonjugirajo konjugirani CA in CDCA, nato bakterijska 7α-dehidroksilaza pretvori CA in CDCA v deoksikolično (DCA) in litoholno kislino (LCA) (DCA oziroma LCA, sekundarni (modificirani) FA). Večina LCA se izloči z blatom in majhna količina LCA vstopi v jetra in se hitro konjugira s sulfacijo in izloči v žolč. Sulfatacija je glavni način za razstrupljanje hidrofobnega GI pri ljudeh [5]. 7a-hidroksilne skupine v CDCA lahko tudi epimeriziramo na položaju 7p, da tvorimo ursodeoksiholno kislino (UDCA). Hidroksilacija na položaju 6α / β ali 7β povečuje topnost FA in zmanjšuje njihovo toksičnost, kar določa bolj izrazite hepatoprotektivne lastnosti UDCA.

Enterohepatična cirkulacija žolčnih kislin

Alkohol, sintetiziran v jetrih, se izloča v žolč, reabsorbira v črevesju in prenaša nazaj v jetra. Enterohepatična cirkulacija LCD-ja je zelo učinkovita pri ljudeh. Majhna količina FA se lahko vrne v sistemski krvni obtok in se reabsorbira pri prehodu skozi ledvične tubule v ledvicah in se nato v sistemski krvni obtok vrne v jetra. Nekateri FA, izločeni v žolčevodu, se reabsorbirajo v holangiocitih (epitelijske celice žolčnih vodov) in se vrnejo nazaj v hepatocite (holangiohepatski šant) [6]. Vrednost tega procesa je tudi predmet ločene skupine opazovanj. Primarni in sekundarni (po reapsorpciji v črevesju) FA, ki imajo regulativne učinke na glavne presnovne poti (vključno s sintezo FA, sintezo holesterola itd.), Vstopajo v hepatocite, vendar njihovo razmerje. Seveda je razvoj intrahepatične holestaze spremljalo slabšanje delovanja holangiohepatičnega šanta, povečanje deleža primarnih maščobnih kislin v hepatocitu in stimulativni učinek na proces apoptoze.
V prihodnosti se LCD odlaga v žolčniku. Po vsakem obroku kolecistokinin, ki ga izločajo intestinalne celice I, spodbuja krčenje žolčnika in prehod maščobe v črevesni trakt. Večstopenjska encimska pretvorba holesterola v FA daje močnim detergentnim lastnostim, ki so ključnega pomena za njihove fiziološke funkcije pri tvorbi žolča v jetrih in absorpciji prehranskih lipidov in maščobnih vitaminov iz tankega črevesa.
Pri prehodu skozi prebavni trakt se majhna količina nekonjugiranega FA reapsorbira v zgornjem črevesju s pasivno difuzijo. Večina FA (95%) se rebsorbira skozi mejno membrano terminalnega ileuma s transdifuzijo skozi enterocite do bazolateralne membrane in izloči v portalni krvni pretok, v sinusoide jeter pa se prenese v hepatocite. DCA se reabsorbira v debelem črevesu in reciklira iz CA in CDCA v jetra (slika 2).

Učinkovita reabsorpcija FA v terminalnem ileumu vodi do kopičenja določene količine FA v telesu, ki se imenuje bazen LCD, kar povzroča stalno vezavo med črevesjem in jetri - enterohepatično cirkulacijo. Prisotnost tega krožečega bazena zagotavlja, da so v prebavnem traktu primerne koncentracije FA v črevesnem lumnu, čeprav še vedno ni natančnega odgovora na vprašanje, kakšna je življenjska doba posamezne FA. Običajno je, da bodo številne bolezni jeter in žolčevodov vplivale na ta indikator, vendar je zanimivo preučevanje največje in najmanjše "trajanja življenja" FA. LCD bazen

40% CA, 40% CDCA, 20% DCA in količina LCA v sledovih [7].
Izguba fekalnega FA se kompenzira z de novo biosintezo FA v jetrih, da se ohrani velikost bazena in je ena izmed poti presnove holesterola pri ljudeh in večini drugih sesalcev. Razmeroma neraziskano področje je funkcionalna heterogenost presnove jetrne GI. Očitno vsi hepatociti ne prispevajo enako k različnim vidikom presnove maščobnih kislin. Glede na porazdelitev ključnih sintetičnih encimov v hepatocitih, pa tudi njihovo koncentracijo in funkcionalno aktivnost, lahko sklepamo, da so celice, ki obdajajo centralno jetrno veno, bolj odgovorne za sintezo primarnih maščobnih kislin. Nasprotno, maščobne kisline, ki se med enterohepatično cirkulacijo vrnejo iz črevesja v jetra, se ujamejo in prevažajo predvsem s pericentralnimi hepatociti, ki obdajajo portalne triade, kjer portalna kri vstopa v jetrni akinus [8]. Fiziološki pomen te presnovne conalnosti, če obstaja, še ni določen.
Fizične lastnosti maščobnih kislin kot močnih detergentov, ki jim omogočajo tvorbo micelijev, določajo tudi določeno tveganje za celice - možnost poškodb celičnih membran, ki so večinoma sestavljene iz lipidov. Tako lahko v visokih koncentracijah FA, ki je znotraj hepatocita, deluje citotoksično. Še posebej so hepatociti in holangiociti ogroženi v pogojih oslabljenega nastanka žolča ali stagnacije žolča v duktalnem sistemu (intrahepatična holestaza), kar povzroči povečanje znotrajcelične koncentracije maščobnih kislin. Očitno je nadzor potreben za vzdrževanje fiziološke ravni enterohepatičnega obtoka, kot tudi hitrost sinteze FA v hepatocitih.
Leta 1999 se je začelo novo obdobje raziskav LCD, ki so bile prepoznane kot naravni ligandi farnesoidnega LCD receptorja / jedrskega receptorja (FXR / BAR ali NR1H4). Številne nedavne študije so zagotovile trdne dokaze, da aktiviranje FXR LCD igra pomembno vlogo pri ohranjanju metabolne homeostaze [9–11]. Očitno je, da aktivirani GC membranski G protein protein receptorski kompleks (GPCR) in TGR5 (znan tudi kot Gpbar-1, G G protein receptor GF) igrajo vlogo pri spodbujanju metabolizma energije, zaščiti jeter in celic črevesja pred vnetjem in steatozo ter povečanjem občutljivosti. inzulina [12]. Še en nedavno identificiran GPCR, sfingozin-1-fosfatni receptor 2 (S1P2), ima lahko tudi pomembno vlogo pri regulaciji metabolizma lipidov [13].

Regulacija sinteze žolčnih kislin z povratno informacijo

Vpliv prehrane in posta na sintezo žolčnih kislin

Učinki žolčnih kislin na jedrske receptorje

10 µmol / l), nato LCA, DCA in CA, medtem ko hidrofilni LC UDCA in MCA praktično ne aktivirata FXR. LCA in njegov 3-keto-LCA metabolit sta najučinkovitejši ligandi LC za VDR in PXR (EC 50 =

100 nmol / l). PXR je visoko izražen v jetrih in črevesju in ima pomembnejšo vlogo pri razstrupljanju FA, zdravil in toksičnih spojin, aktiviranju P450 encimov, ki presnavljajo faze I, faze II, konjugacijskih encimov in transporterjev spojin faze III [33].
V terminalni ilealni regiji konjugirane faze reabsorbirajo apikalni natrijev odvisni FA transporter (ASBT), ki se nahaja na apikalni membrani enterocitov. V enterocitih se FA veže na protein, ki veže FA, ki ga inducira FXR [34]. FAs vnesemo v portalno cirkulacijo z dimerjem organskega topnega α in β transporterja (OSTa / β), ki se nahaja v bazoleralni membrani enterocitov [35]. OSTa / β je očitno glavni transporter maščobnih kislin iz črevesja. OSTa / β deluje tudi kot sekundarni transporter FA v sinusni membrani. FXR inducira transkripcijo OSTa / β gena. FA vstopajo skozi portalno kri v hepatocite, kjer sinusoidni Na + odvisni tauroholatni cotransporter peptid (NTCP) zajame FA v hepatocitih. FXR zavira transkripcijo gena NTCP [36]. Tako ima FXR ključno vlogo v enterohepatični cirkulaciji FA z uravnavanjem sinteze FA, izločanjem FA, reabsorpcijo in izločanjem FA v črevesju ter vstopom FA v hepatocite. Pomanjkljiva regulacija teh ciljnih genov FXR poslabša enterohepatično cirkulacijo FA in prispeva k holestatskim boleznim jeter [37]. FXR, PXR in konstitutivni receptor Androstan (CAR) lahko igrajo dodatno vlogo pri razstrupljanju holesterola in zaščiti pred holestazo [38].

Zaključek

Literatura

Podobni članki v dnevniku raka dojk

Članki o isti temi

Članek je namenjen uporabi ursodeoksiholne kisline pri preprečevanju in zdravljenju.

Prispevek je posvečen razmerju stanja črevesne mikrobiote s človeškimi boleznimi. Razmislite